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New Understanding of Retinoblastoma Proteins' Role in Cell Death and Cancer Retinoblastoma proteins and cell fate control: not just an old tale retold

Retinoblastoma protein RB1, which is named after a form of pediatric tumor of the eye, is among the most common genetically regulated cellular proteins to malfunction in human cancer. RB1 was also the first tumor suppressor gene to be identified and its modes of inactivation in retinoblastoma tumors provided the basis for the ground-breaking two-hit hypothesis by the geneticist Alfred G. Knudson in the 70s, according to which cancer is due to the accumulation of multiple ‘hits’ or mutations in certain genes.

Since its discovery in 1986, RB1 has emerged as a crucial cell cycle regulator able to restrain cell proliferation through the binding of transcriptional factors necessary for a cell to progress throughout its life cycle. Although many molecular mechanisms underlying RB1 regulation have been unraveled, research on this key protein has been hampered by different issues. First, RB1 belongs to a family of proteins, including RBL1/p107 and RBL2/p130, which have both specific as well overlapping functions and therefore are capable of compensating for each other’s loss, making it more difficult to dissect specific roles. Moreover, beyond cell proliferation regulation, RB family proteins are involved in many other cellular processes which can all affect cancerogenesis and RB function often depends on the context and the complex interplay with other interactors or regulatory factors.

A review article published on the journal Oncotarget, provides an in depth survey of the studies focusing on RB role in apoptosis. Apoptosis, which is a type of ‘programmed’ cell death, is a major process in cancer research: tumor cells' ability to evade apoptosis is a hallmark of cancer and most therapeutic strategies are aimed at inducing apoptosis specifically in cancer cells. However, despite the myriad of studies, RB role in apoptosis is still controversial. The authors provide a comprehensive overview on the role of RB proteins in the coordinated control of cell decisions between either proliferation, or cell death through apoptosis. The authors also analyze, in light of recent findings, the different effects triggered by either RB loss (in terms of protein deficiency), or RB deregulation due to protein modifications, reconciling previous inconsistencies.

Although RB family proteins' role as cellular guardians against unscheduled proliferation is well established, the clinical translation of approaches aimed at exploiting RB knowledge for diagnostic, prognostic or therapeutic purposes in the cancer setting has been difficult to achieve.

“In the era of molecular targeted therapy, more effort should be put into developing clinical knowledge of RB1 and exploiting it both as a predictive marker, and for therapeutic purposes,” says Dr. Paola Indovina, first author of the article which is signed as corresponding author by Antonio Giordano, Director and Founder of the Sbarro Health Research Organization at  Temple University  in Philadelphia, PA (www.shro.org) and Professor of Pathology and Oncology at the University of Siena, Italy, who discovered RBL2/p130 in 1993 as well as other cell cycle regulators and devoted his career to the study of cell cycle dysregulation in cancer.

 

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Le proteine del retinoblastoma e il destino della cellula: una vecchia storia ancora da raccontare

Philadelphia, 1 luglio 2015: RB1, la proteina che prende il nome dal retinoblastoma, ovvero una forma di tumore pediatrico dell’occhio, è tra i fattori più frequentemente inattivati nei tumori umani. RB1 è stato anche il primo gene ‘oncosoppressore’ ad essere identificato e le sue modalità di inattivazione nel retinoblastoma hanno fornito al genetista Alfred G. Knudson la base per formulare negli anni 70 l’allora rivoluzionaria teoria secondo cui il cancro è dovuto all'accumulo di più "colpi" o mutazioni nei geni oncosoppressori (ovvero quelli in grado di contrastare la crescita delle cellule tumorali). Fin dalla sua scoperta nel 1986, RB1 è emerso come un regolatore cruciale del ciclo cellulare in grado di frenare la proliferazione attraverso il legame di fattori di trascrizione necessari per fare progredire una cellula attraverso le varie fasi del suo ciclo di vita.

Anche se molti dei meccanismi molecolari responsabili dell’alterazione di RB1 nel cancro sono stati scoperti, la ricerca su questa proteina chiave è stata ostacolata da diversi problemi. Innanzitutto, RB1 appartiene ad una famiglia di proteine che conta tra i suoi membri RBL1/p107 e RBL2/p130, due proteine che hanno sia funzioni peculiari che simili a quelle svolte da RB1 e sono quindi in grado di ‘compensarne’ l’eventuale perdita, il che rende più difficile identificare ruoli specifici. In aggiunta, oltre a regolare la proliferazione cellulare, le proteine della famiglia RB sono coinvolte in molti altri processi cellulari che possono influire sulla cancerogenesi e la funzione di RB spesso dipende dal contesto e dalla complessa interazione con altri fattori.

Così, nonostante le proteine RB giochino un ruolo così importante come guardiani della crescita e del destino cellulare non è stato finora possibile trasferire l’enorme bagaglio di informazioni su RB nella pratica clinica pur conoscendo la loro potenzialità di agire come fattori diagnostici, prognostici e predittivi di risposta a terapia in certi contesti.

Un articolo di rassegna, appena pubblicato sulla rivista Oncotarget, fa ora il punto su tutti gli studi incentrati sul ruolo di RB nel regolare l’apoptosi. L'apoptosi è un tipo di morte cellulare 'programmata' fondamentale nella tumorigenesi sia perché la capacità delle cellule di eludere l'apoptosi è un passo fondamentale nell’acquisizione del fenotipo maligno, sia perché la maggior parte di strategie terapeutiche mirano ad indurre l'apoptosi specificamente nelle cellule tumorali. Tuttavia, nonostante la miriade di studi, il ruolo di RB nell’apoptosi è ancora controverso. Ora gli autori forniscono una panoramica completa sulla funzione di RB nel coordinare il destino cellulare tra proliferazione o morte per apoptosi e analizzano, alla luce delle recenti scoperte, i diversi effetti innescati da una perdita di RB (in termini di mancanza di proteina) o da una modificazione della proteina stessa (eventi che si riscontrano spesso nei tumori) riuscendo a riconciliare dati che apparivano incongruenti.

«Abbiamo anche voluto sottolineare che, nell'era della terapia molecolare mirata, maggiori sforzi sono necessari per tradurre in clinica le conoscenze sulle proteine RB e sfruttarle per scopi terapeutici», afferma Paola Indovina, primo autore dell’articolo firmato da Antonio Giordano, direttore e fondatore della Sbarro Health Research Organization di Philadelphia, PA (www.shro.org) e Professore di Patologia e Oncologia presso l'Università di Siena, che ha scoperto RBL2/p130 nel 1993, oltre a vari altri regolatori del ciclo cellulare, e ha dedicato la sua carriera allo studio della loro alterazione nel cancro.

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