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Chinasi del ciclo cellulare e futuri target terapeutici

Esplorare le prospettive e i progressi degli inibitori sintetici aventi come target le chinasi del ciclo cellulare nel tumore in previsione “che si producano nuovi composti di maggiore potenza, migliore specificita` sulle chinasi (ed efficaci terapeuticamente), che siano a breve disponibili per valutazioni cliniche”. Questa la sintesi dell`articolo apparso nell`edizione di luglio 2009 su Nature Reviews/Drug Discovery scritto da Antonio Giordano, Direttore dello Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicine di Philadelphia, USA, e professore per “Chiara fama” presso il Dipartimento di Patologia e Oncologia Medica dell`Universita` di Siena, e dalla dott.ssa Silvia Lapenna, PhD., membro del CROM (Centro Ricerche Oncologiche Mercogliano).
Le chinasi sono proteine che “dirigono”la serie complessa di eventi che regola la divisione delle nostre cellule. Quando nel tumore avvengono mutazioni genetiche, si verifica una deregolazione delle chinasi del ciclo cellulare e/o delle loro proteine regolatrici, che induce ad una aberrante divisione cellulare ed una incontrollata proliferazione cellulare.
Sebbene siano state sviluppate numerose piccole molecole inibitrici aventi come target le chinasi del ciclo cellulare, finora nessuna e`stata approvata per essere commercializzata a scopi clinici.
La ricerca di inibitori sintetici delle proteine chinasi come farmaci anti-tumorali e` stata incrementata di recente grazie all`approvazione di un numero di molecole che hanno come target le tirosine chinasi, come l`imatinib (Gleevec; Novartis), inibitore della proteina chinasi BCR-ABL,utilizzato per il trattamento della leucemia mieloide cronica.
“In futuro si dovrebbero combinare i risultati ottenuti in passato utilizzando piccole molecole inibitrici, con le recenti scoperte sulla deregolazione delle chinasi del ciclo cellulare nel cancro”, afferma il prof.Giordano. “L`inibizione chimica e` emersa come un solido approccio nel migliorare la nostra comprensione di queste chinasi e numerosi inibitori si stanno sviluppando come potenziali farmaci anti-tumorali”.
Nella review gli autori descrivono le attivita` biologiche di promettenti proteine chinasi coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare, che potrebbero offrire nuovi target terapeutici. Queste includono le chinasi cicline dipendenti (CDKs), DNA-damaged checkpoint chinasi, regolatori negativi del checkpoint mitotico, chinasi aurora e chinasi polo-like, ognuno dei quali spesso opera in modo anormale nelle cellule tumorali.
I ricercatori notano che le CDK serina-treonina protein chinasi hanno ricevuto particolare attenzione come possibili target therapeutici, dovuti al loro ruolo cruciale nella proliferazione cellulare e frequente up-regolazione nel cancro.
Mentre la prima generazione degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) hanno mostrato solo una minore efficacia nei trials clinici, gli autori dell`articolo affermano che diversi composti di seconda generazione hanno esibito una maggiore potenza e/o specificita` dei precedenti inibitori. Inoltre, studi genetici hanno rivelato una preziosa informazione per la validazione di specifiche varianti di CDK come potenziali target terapeutici contro il cancro. Mediante l`inibizione selettiva di alcune CDK, gli autori considerano che potrebbe essere possibile limitare la proliferazione di specifiche cellule tumorali, la cui sopravvivenza dipende specificatamente dall`espressione e dall`attivazione di questi CDK.
La dott.ssa Lapenna e il prof. Giordano approfondiscono anche le promettenti strategie emergenti per interventi terapeutici basati sull`inibizione di chinasi che segnalano un danno al DNA, per aumentare la sensibilita` delle cellule tumorali ad agenti genotossici, e avendo come target le chinasi che controllano la mitosi per uccidere selettivamente le cellule cancerose.
Qui la review completa: NATURE